Rozuwastatyna: wpływ na wątrobę i nerki

Statyny wciąż otacza mit o „szkodliwości dla wątroby”, a rozuwastatynę dodatkowo wiąże się z białkiem w moczu. Redakcja przeanalizowała, co wiadomo o wpływie leku na wątrobę i nerki, które zmiany w wynikach badań są oczekiwane, a które wymagają przerwania leczenia.

Jak rozuwastatyna przechodzi przez wątrobę i nerki

Wątroba dla rozuwastatyny jest jednocześnie głównym celem i głównym „adresatem”. To właśnie w hepatocytach syntetyzowana jest większa część cholesterolu organizmu i to tam lek blokuje enzym reduktazę HMG-CoA. W odpowiedzi komórki wątroby zwiększają liczbę receptorów LDL na swojej powierzchni i aktywniej usuwają cholesterol z krwi.

Nerki natomiast odgrywają dla rozuwastatyny rolę drugorzędną, ale nie zerową. Lek wydalany jest głównie z żółcią przez jelito, jednak około jedna dziesiąta dawki jest wydalana z moczem. Dlatego przy wyraźnym obniżeniu funkcji nerek stężenie rozuwastatyny w osoczu rośnie, co odzwierciedla ulotka (Crestor, ulotka FDA).

Rozuwastatyna jest hydrofilna i słabo przenika do komórek na drodze prostej dyfuzji. Do hepatocytów trafia dzięki transporterowi OATP1B1, więc w wątrobie jej stężenie jest znacznie wyższe niż w mięśniach czy innych tkankach. Tę właściwość często nazywa się selektywnością wątrobową (McTaggart et al., 2001).

Metabolizm przez cytochrom P450 jest minimalny: tylko niewielka część leku przekształcana jest z udziałem CYP2C9. W praktyce oznacza to mniej interakcji z lekami hamującymi CYP3A4 w porównaniu z symwastatyną czy atorwastatyną, ale nie całkowity brak interakcji: białka transportowe również mogą być blokowane przez inne leki.

Enzymy wątrobowe: co jest normą, a co nie

Najczęstsze pytanie pacjentów brzmi: „Czy statyna nie zniszczy wątroby?”. Współczesne dane pozwalają odpowiedzieć spokojnie. Umiarkowane bezobjawowe podwyższenie aminotransferazy alaninowej (ALT) zdarza się przy każdej statynie, częściej w wysokich dawkach, i w większości przypadków ustępuje samoistnie lub po zmniejszeniu dawki.

Klinicznie istotne uszkodzenie wątroby — z żółtaczką, podwyższeniem bilirubiny, niewydolnością wątroby — przy statynach zdarza się bardzo rzadko. Przegląd naukowy Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczący bezpieczeństwa statyn doszedł do wniosku, że ciężkie reakcje hepatotoksyczne są wyjątkowe, a rutynowa regularna kontrola ALT u wszystkich pacjentów nie zmniejsza ich częstości (Newman et al., 2019).

Właśnie dlatego FDA w 2012 roku zrewidowała zalecenia: zamiast regularnego monitorowania enzymów wątrobowych ulotki statyn radzą oznaczyć je przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać według wskazań klinicznych. Wytyczne europejskie proponują jednorazową kontrolę ALT po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia terapii lub zmiany dawki (Mach et al., 2020).

Ważna zasada praktyczna: podwyższenie ALT mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy normy zwykle nie jest powodem do odstawienia statyny. Decyzję o odstawieniu rozważa się przy utrwalonym podwyższeniu powyżej 3 górnych granic normy lub przy pojawieniu się oznak zaburzenia funkcji wątroby. Ostateczną ocenę przeprowadza lekarz, uwzględniając inne możliwe przyczyny.

Choroby wątroby a statyna

Osobno warto powiedzieć o osobach z już zmienionymi wskaźnikami wątrobowymi. Wcześniej takim pacjentom często odmawiano statyn „na wszelki wypadek”. Badanie Chalasaniego i wsp. wykazało, że pacjenci z wyjściowo podwyższonymi enzymami nie mieli wyższego ryzyka hepatotoksyczności statynowej niż osoby z prawidłowymi wskaźnikami (Chalasani et al., 2004).

Jest to szczególnie ważne dla niealkoholowej (związanej z metabolizmem) stłuszczeniowej choroby wątroby. Tacy pacjenci często mają otyłość, insulinooporność i wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe, czyli właśnie te czynniki, przy których statyny przynoszą największą korzyść. Współczesne wytyczne nie traktują stłuszczeniowej choroby wątroby jako przeszkody dla terapii statynami.

Jednocześnie aktywna choroba wątroby lub utrwalone niewyjaśnione podwyższenie transaminaz pozostają przeciwwskazaniami w ulotce rozuwastatyny. Mowa o ostrym zapaleniu wątroby, zdekompensowanej marskości, stanach z wyraźnym zaburzeniem funkcji narządu. W takich przypadkach stężenie leku może istotnie wzrosnąć, a ryzyko reakcji niepożądanych — zwiększyć się.

Alkohol sam w sobie wpływa na enzymy wątrobowe, więc przy znacznym spożyciu alkoholu trudniej interpretować wyniki badań na tle statyny. Podobnie w ocenie przeszkadza intensywny wysiłek fizyczny: AST i częściowo ALT pochodzą też z mięśni, dlatego po ciężkim treningu „wątrobowe” wskaźniki mogą być podwyższone bez żadnego uszkodzenia wątroby.

Nerki: białkomocz i niewydolność nerek

Z nerkami związana jest jedna z najczęściej omawianych cech rozuwastatyny — białkomocz. Podczas badań klinicznych u części pacjentów, przede wszystkim przy dawce 40 mg, pasek testowy wykrywał białko w moczu. Zgodnie z ulotką zmiany te w większości miały pochodzenie kanalikowe i były przemijające, a nie świadczyły o postępującym uszkodzeniu kłębuszków.

Mechanizm tłumaczy się tak: statyny hamują reabsorpcję białek w kanalikach proksymalnych, ponieważ proces ten zależy od produktów szlaku mewalonianowego. Czyli białko w moczu pojawia się nie z powodu „uszkodzenia filtra”, lecz z powodu zmniejszenia jego zwrotnego wchłaniania. Jednak w ulotce zaleca się ocenę moczu u pacjentów na maksymalnej dawce.

U pacjentów z już istniejącą przewlekłą chorobą nerek statyny są zbadane dość dobrze. Wytyczne KDIGO zalecają terapię statynami większości dorosłych z PChN, którzy nie są dializowani, ponieważ powikłania sercowo-naczyniowe są wiodącą przyczyną zgonów w tej grupie (KDIGO, 2013). Jednocześnie w badaniu AURORA u pacjentów na hemodializie rozuwastatyna nie zmniejszyła częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych (Fellström et al., 2009), dlatego rozpoczynania statyny podczas dializ zwykle się nie zaleca.

Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) stężenie rozuwastatyny we krwi istotnie rośnie. W ulotkach europejskich stan taki jest przeciwwskazaniem, a w ulotce FDA dla tej grupy ograniczono maksymalną dawkę. Dlatego przed przepisaniem lekarz ocenia kreatyninę i szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego.

Jak zmniejszyć ryzyko dla obu narządów

Aby zmniejszyć obciążenie wątroby i nerek, ważne jest uwzględnienie czynników zwiększających stężenie rozuwastatyny we krwi. Wśród nich — jednoczesne przyjmowanie cyklosporyny, niektórych leków przeciwwirusowych, gemfibrozylu; niedoczynność tarczycy; ciężka niewydolność nerek; wiek powyżej 70 lat; pochodzenie azjatyckie.

• przed rozpoczęciem leczenia — ALT, kreatynina z obliczeniem GFR, w razie potrzeby ogólne badanie moczu;
• przy dawce 40 mg — ocena moczu na białko w czasie według zalecenia lekarza;
• przy pojawieniu się ciemnego moczu, żółtaczki, bólu w prawym podżebrzu — natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza;
• przy PChN — korekta dawki zgodnie z GFR.

Szczególny przypadek to rabdomioliza. To rzadkie, ale niebezpieczne powikłanie, gdy rozpad włókien mięśniowych prowadzi do uwolnienia mioglobiny, która może uszkadzać kanaliki nerkowe i powodować ostre uszkodzenie nerek. Ryzyko rośnie przy wysokich dawkach, interakcjach i odwodnieniu. Silny ból mięśni wraz z ciemnym moczem wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

Interakcja ze sterydami anaboliczno-androgennymi i innymi lekami obciążającymi wątrobę nie była osobno badana w badaniach kontrolowanych. Jednak połączenie kilku czynników zmieniających wskaźniki wątrobowe utrudnia diagnostykę: lekarzowi trudniej ustalić, co dokładnie spowodowało odchylenie w wynikach.

Wnioski redakcji

Dla zdrowej wątroby rozuwastatyna w zarejestrowanych dawkach jest bezpiecznym lekiem: bezobjawowe podwyższenie transaminaz się zdarza, ale ciężkie uszkodzenie wątroby to rzadkość. Stłuszczeniowa choroba wątroby nie jest przeszkodą dla leczenia.

Nerki dla rozuwastatyny są ważne przede wszystkim jako czynnik określający jej stężenie we krwi. Przy ciężkiej niewydolności nerek lek jest albo przeciwwskazany, albo ograniczony w dawce, a przy maksymalnej dawce należy monitorować białko w moczu.

Główne zagrożenia dla obu narządów to nie sama statyna, lecz połączenie wysokiej dawki z interakcjami lekowymi, odwodnieniem i rabdomiolizą.

Redakcja poleca również przeczytać nasze materiały o badaniach podczas przyjmowania rozuwastatyny, o przeciwwskazaniach do niej oraz o wpływie kwasu ursodeoksycholowego na wątrobę.

Bibliografia

1. AstraZeneca. CRESTOR (rosuvastatin calcium) tablets: prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.
2. McTaggart F, Buckett L, Davidson R, et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol. 2001;87(5A):28B–32B.
3. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(2):e38–e81.
4. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004;126(5):1287–1292.
5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(3):259–305.
7. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360(14):1395–1407.